Black Death: Patient Zero erzählt die Geschichte einer Katastrophe, die Europa für immer veränderte.
Am Beispiel der italienischen Stadt Siena zeichnet die Dokumentation die verheerenden Auswirkungen der Pest des 14. Jahrhunderts nach, die schätzungsweise 200 Millionen Menschen das Leben kostete und als tödlichste Pandemie der Geschichte gilt. Anhand zeitgenössischer Berichte, historischer Dokumente und neuester wissenschaftlicher Erkenntnisse rekonstruiert der Film die Lebensrealität der Menschen während der Seuche und zeigt, mit welchen Mitteln sie versuchten, die Krankheit zu verhindern und zu behandeln.
Gleichzeitig verfolgt er die Ursprünge der Pest bis zu ihrem ersten Auftreten in Europa. Mit exklusivem Zugang begleitet die Dokumentation führende Historiker und Biologen bei ihrer Suche nach „Patient Zero“, dem frühesten bislang bekannten Opfer des Schwarzen Todes.